IZBORNIK
ODABERI TEMU
Rak pluća, kao i svi oblici raka, proizlazi iz abnormalnosti osnovne jedinice života u ljudskom tijelu, stanice. Normalno tijelo održava sustave provjera i ravnoteže rasta stanica, tako da se stanice dijele samo kada je to potrebno. Poremećaj tog sustava provjera i ravnoteže rasta stanica rezultira nekontroliranim dijeljenjem ili proliferacijom stanica koje s vremenom stvore masu koja se zove tumor.
Tumori mogu biti benigni ili maligni. Kada se govori o raku, misli se samo na one tumore koji su maligni. Benigni tumori se obično mogu ukloniti i ne šire se na druge dijelove tijela. Maligni tumori, s druge strane, rastu agresivno, ulaze u krvotok ili limfni sustav, napadaju druga tkiva u tijelu stvarajući nove tumore. Ovaj proces širenja naziva se metastaziranje ili presađivanje tumora.
Rak pluća ima tendenciju širenja ili metastaziranja vrlo rano nakon formiranja, što ga čini vrlo opasnim po život i jedan je od oblika raka koje je najteže liječiti. Mjesta najčešćih metastaza su nadbubrežne žlijezde, jetra, mozak i kosti, ali to može biti i bilo koji drugi dio tijela.
Rak pluća može nastati u bilo kojem dijelu pluća, ali 90% -95% karcinoma pluća nastaje iz epitelnih stanica, stanica sluznice većih i manjih dišnih putova (bronha i bronhiola), te se iz tog razloga rak pluća naziva i rak bronha.
Pluća su vrlo često i mjesto metastaziranja malignih tumora iz drugih dijelova tijela. Metastaze su sastavljene od iste vrste stanica kao i originalni (primarni) tumori. Na primjer, ako se rak prostate širi putem krvi u pluća, to je metastatski rak prostate u pluća, a ne rak pluća.
Glavna funkcija pluća je razmjena plinova između zraka koji udišemo i krvi. Kroz pluća se ugljični dioksid uklanja iz krvi, a udahnuti kisik iz zraka ulazi u krvotok. Desno plućno krilo ima tri režnja, dok je lijevo plućno krilo sastavljeno od dva režnja te male strukture koja se zove lingula, a koja je ekvivalent srednjem režnju na desnoj strani. Glavni put ulaska zraka u pluća su bronhi koji proizlaze iz dušnika. Bronhi se granaju u progresivno sve manje dišne putove, bronhiole, a koji završavaju sitnim mjehurićima poznatim kao alveole. Alveole su mjesto gdje se događa izmjena plinova. Pluća i unutarnja strana prsnog koša su prekriveni tankim slojem tkiva koji se zove pleura.
Rak može nastati i iz pleure. Ta vrsta raka se zove mezoteliom i također spada u vrlo agresivne vrste tumora koji se teško liječe. Rijetko maligni tumori u prsnom košu mogu nastati i iz potpornih tkiva ili iz recimo krvnih žila.
U Hrvatskoj, ali i u svijetu, rak pluća predstavlja jedan od najvažnijih javnozdravstvenih problema, u populaciji oba spola između 55. i 65. godina života.
Kao jedno od najčešćih sijela raka s dijagnosticiranih 1,8 milijuna ljudi u svijetu godišnje, nažalost predstavlja i karcinom s najvećim brojem umrlih – oko 1,6 milijuna smrtnih slučajeva svake godine. Prema dostupnoj literaturi u Aziji i srednjoj i istočnoj Europi evidentirana je najveća incidencija, s dobno-standardiziranom stopom od 53,5 i 50,4 na 100.000 stanovnika.
Sukladno posljednjim procjenama GLOBOCAN u Republici Hrvatskoj je u 2020. godini od raka pluća oboljelo 3.235 osoba (stopa incidencije 72,5/100.000), od čega 959 žena (stopa incidencije 41,7/100.000) i 2276 muškaraca (stopa incidencije 105,7/100.000). Učestalost i smrtnost kod muškaraca je u umjerenom opadanju ili stagnira, dok je kod žena u porastu što je u vezi s porastom prevalencije pušenja među ženama.
Sukladno posljednjim izvještajima o mortalitetu, u 2020. godini je uslijed raka pluća umrlo ukupno 2.986 pacijenata (stopa mortaliteta 72,3/100.000), od čega 864 žena (stopa mortaliteta 40,7/100.000) i 2.122 muškaraca (stopa mortaliteta 106,2/100.000).
Prema podacima registra za rak u Republici Hrvatskoj u 2022. godini rak dušnika, dušnica i pluća je bio drugi najčešći oblik zloćudne bolesti u muškaraca, nakon raka prostate te treći oblik zloćudne bolesti kod žena, nakon raka dojke i raka debelog i završnog crijeva. Te godine je zabilježeno 2392 novih slučajeva raka pluća kod muškaraca (17%) te 1275 novih slučajeva raka kod žena (10%). Od ove zloćudne bolesti u 2023, godini umrlo je 2903 osoba što čini udio od 5,7% svih umrlih osoba te godine (1949 ili 7,6% muškaraca i 954 ili 3,7% žena).
Od rizičnih čimbenika najčešći su pušenje, pasivno pušenje, iradijacija (zračenje), izloženost azbestu i visoke razine zagađenja.
Rak pluća nije bio čest prije 1930. godine, ali dramatično se povećao tijekom sljedećih desetljeća kao rezultat sve učestalijeg pušenja duhana i to kod oba spola (Slika 2.)
U Sjedinjenim Američkim državama (SAD), rak pluća je nadmašio rak dojke kao najčešći uzrok smrtnosti od raka u žena (Slika 3.)
Incidencija raka pluća snažno je povezana s pušenjem cigareta. Oko 90% slučajeva raka pluća nastane kao posljedica uporabe duhana. Rizik od raka pluća povećava se s brojem popušenih cigareta i dužinom vremena pušenja. Osoba koja je pušila dvije kutije cigareta na dan tijekom 10 godina ima isti rizik kao i osoba koja je pušila jednu kutiju cigareta tijekom 20 godina. Među onima koji puše dvije ili više kutija cigareta na dan, jedan od sedam će umrijeti od raka pluća.
Pušenje lule i cigara također može uzrokovati rak pluća, iako rizik nije tako visok kao s pušenjem cigareta. Dakle, dok netko tko puši jednu kutiju cigareta na dan ima rizik za razvoj raka pluća 25 puta veći nego nepušač, pušači lule i cigare imaju rizik od raka pluća koji je oko pet puta veći nego kod nepušača.
Duhanski dim sadrži preko 4000 kemijskih spojeva, od kojih su se mnogi dokazano kancerogeni. Tri su glavne skupine štetnih tvari duhanskog dima: ugljični monoksid, nikotin i katran. Dvije osnovne karcinogene tvari u duhanskom dim su kemikalije poznate kao nitrozamini i policikličkih aromatski ugljikovodici. Ugljični monoksid također je jedan od štetnih sastojaka, bezbojan plin bez mirisa koji je prisutan u dimu cigarete koja izgara kao, uostalom, i u ispušnom plinu automobila. Katran je ostatak pri izgaranju organske materije i prisutan je u dimu koji preostaje nakon što se nikotin i vlaga uklone.
Na slici 4. Može se uočiti kako taj nataloženi katran zacrnjuje plućno krilo pušača.
U gornjem dijelu ovog plućnog krila uočava se veliko bjelkasto područje: to tkivo više ne vrši svoju respiracijsku funkciju, to su karcinomatozne, tumorske tvorbe, uzrokovane katranom. Ovaj pušač nije preživio svoju ovisnost o cigareti, nikotinizmu ili tabakizmu.
Duhan sadrži i nikotin koji stimulira živčani sustav na taj način da jako ubrzava kucanje srca te pridonosi povećanju krvnog tlaka. Krvne žile se pri tome suzuju – uključivo i arterije koje opskrbljuju srce krvlju.
Nikotin, dakle, djeluje kao neurotransmiter acetilkolin i prema tome uzrokuje snažnu ovisnost. Upravo zbog toga je tako teško prestati pušiti jednom kada se počne. Tijelo je postalo ovisnik. Pušenje predstavlja ovisnost o drogi, i to o jednoj vrlo opasnoj drogi.
Prema tome i nikotin, kao i prethodno spomenuti ugljični monoksid, svaki na svoj poseban način utječu na to da se smanjuje količina kisika koja može doprijeti do srca. Ako je ovo smanjenje dotoka krvi znatnije, jedan dio srčanog mišića umire, te govorimo o srčanom infarktu.
Dakle, pušenje cigareta mnogostrukim mehanizmima približava svoje ovisnike preranoj, nenadanoj, u svakom slučaju nepotrebnoj, vlastitim dugogodišnjim trudom priskrbljenoj smrti. Rizik od razvoja raka pluća smanjuje se svake godine nakon prestanka pušenja zato što zdrave stanice postupno zamjenjuju oštećene stanice u plućima. U bivših pušača, rizik od razvoja raka pluća izjednačava se s rizikom kod nepušača nakon otprilike 15 g. nepušenja.
Prema rezultatima TQS-a (engl. Tobacco Questions for Surveys) izvještaja, u Republici Hrvatskoj oko 31,1% stanovništva: 35,3% muškaraca i 27,1% žena su aktivni pušači. A 21,1% je bivših pušača. Komparacijom ovih podataka s podacima Global Adult Tobacco Survey i TQS-a iz drugih europskih zemalja, prati se trend porasta ženskih pušača koje prednjače pred muškim pušačima.
Pasivno pušenje ili udisanje duhanskog dima od strane nepušača koji žive ili rade s pušačima, također je čimbenik rizika za razvoj raka pluća. Istraživanje je pokazalo da nepušači koji žive s pušačima imaju 24% povećanje rizika za razvoj raka pluća u odnosu na nepušače koji ne žive s pušačima.
Više o ovisnosti o cigaretama i pušenju, štetnim učincima pušenja i načinima prevencije možete pročitati na ovom linku.
Azbestna vlakna su silikatna vlakana koja mogu trajati cijeli život u plućnom tkivu izloženih osoba. Radno mjesto je čest izvor izloženosti azbestnim vlaknima, budući je azbest često korišten za toplinsku i zvučnu izolaciju. Danas je uporaba azbesta ograničena ili zabranjena u mnogim zemljama. I rak pluća i mesoteliom (rak pleure i pluća, kao i potrbušnice) također su povezani s izloženosti azbestu. Pušenje cigareta drastično povećava izglede za razvoj raka pluća u radnika izloženih azbestu. Radnici koji rade s azbestom i ne puše imaju pet puta veći rizik za razvoj raka pluća nego nepušači, a oni koji puše imaju rizik koji je od 50 do 90 puta veći od nepušača.
Radon je kemijski inertan plin koji je prirodni produkt raspadanja urana. Uran se raspada u više raspadnih produkata koji emitiraju različite vrste ionizirajućeg zračenja. Radon je poznati uzrok raka pluća, a procjenjuje se da se 12% smrti od raka pluća može pripisati radonu. Kao i kod izloženosti azbestu, istodobno pušenje uvelike povećava rizik od raka pluća u ljudi izloženih radonu. Radon se može podići iz tla i ući u domove kroz pukotine u temeljima, kroz cijevi, odvode, ili druge otvore. Radon je nevidljiv i bez mirisa, ali se može otkriti jednostavnim testom dostupnim u Americi.
Dok se većina slučajeva raka pluća povezuje s pušenjem, činjenica da nisu svi pušači konačno razvili raka pluća ukazuje na to da i drugi čimbenici, kao što su genetska predispozicija, mogu igrati ulogu u razvoju raka pluća. Brojne studije su pokazale da je rak pluća vjerojatniji i u pušača i u nepušača koji u krvnom srodstvu imaju oboljelog od raka pluća. Nedavno je provedena do sada najveća studija o genetskom istraživanju raka pluća. Uključivala je više od 10.000 ljudi iz 18 zemalja, a provela ju je Međunarodna agencija za istraživanje raka (IARC). Identificirana je mala regija u genomu (DNK), koja sadrži gene koji povećavaju osjetljivost na rak pluća kod pušača. Specifični geni, koji se nalaze na kratkom („q“) kraku kromosoma 15, kodiraju proteine koji stupaju u interakciju s nikotinom i drugim otrovima iz duhana (geni za nikotinske acetilkolinske receptore).
Prisutnost određenih bolesti pluća, posebno kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB), povezana je s povećanim rizikom (od četiri do šesnaest puta veći rizik od nepušača) za razvoj raka pluća, čak i nakon prestanka utjecaja pušenja cigareta.
Onečišćenje zraka iz vozila, industrija i elektrana može povećati vjerojatnost za razvoj raka pluća u izloženih osoba. Do 1% smrtnih slučajeva raka pluća se može pripisati disanju zagađenog zraka, a stručnjaci vjeruju da produljena izloženost visoko zagađenom zraku može nositi rizik za razvoj raka pluća sličan onom kod pasivnog pušenja.
Rak pluća klasificira se na više načina, ali najvažnija podjela je patohistološki (prema vrstama tkiva/stanica iz kojih nastaje) i klinički (prema znakovima bolesti odnosno simptomima).
Prema posljednjoj objavljenoj klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (engl. WHO, World health organisation) iz 2015. g. karcinome pluća dijelimo na:
Prema podacima WHO-a četiri najčešća patohistološka tipa koji čine oko 96% ovog oblika raka su:
Preostalih 4% čine preostali rijetki tumori.
Najčešći histološki tip je adenokarcinom koji se javlja u oko 35% svih karcinoma, više kod žena nepušača mlađe životne dobi (< 45 godina). On se dijeli na sljedeće podtipove: lepidički, acinarni, papilarni, mikropapilarni, solidni, invazivni mucinozni, koloidni, fetalni, enterički, preinvazivne lezije i adenomatoznu hipeplaziju. Uglavnom se javlja kao periferna lezija.
Nadalje, karcinom pločastih stanica (skvamozni karcinom) javlja se u oko 30% slučajeva, češće kod muškaraca i visoko je povezan s pušenjem. Obično nastaje centralno te se manifestira simptomima bronhoopstrukcije.
Karcinom malih stanica – sitnostanični oblik raka (spada u skupinu neuroendokrinih tumora) javlja se u oko 20% slučajeva, povezan je s pušenjem, visokom tendencijom metastaziranja u udaljene organe te s lošom prognozom.
Osim histološke podjele u svakodnevnoj kliničkoj praksi više se koristi klinička podjela koja je nastala u terapijske i prognostičke svrhe. Dijeli se na karcinom malih stanica (engl. small cell lung cancer, SCLC) i karcinom nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji se dalje dijeli na adenokarcinom pluća, planocelularni karcinom i neuroednokrini podtip (velikih stanica).
I neke druge vrste tumora mogu nastati u plućima, ali su puno rjeđe od NSCLC i SCLC i zajedno čine samo 5-10 % od svih slučajeva raka pluća:
Bronhalni karcinoidi čine do 5% slučajeva raka pluća. Ovi tumori su obično mali (3-4 cm ili manje) u trenutku postavljanja dijagnoze i javljaju se najčešće u ljudi mlađih od 40 godina. Nisu povezani s pušenjem. Mogu metastazirati, a mali postotak tih tumora izlučuju supstance slične hormonima koje mogu uzrokovati određene simptome povezane s hormonom koji se proizvodi. Karcinoidi općenito rastu i šire se sporije nego rak bronha, i većina ih se otkrije dovoljno rano da se mogu kirurški resecirati u cijelosti.
Rak potpornih tkiva u plućima, kao što su glatki mišići, krvne žile, ili stanice i tkiva imunološkog sustava rijetko se javljaju u plućima.
Kao što je spomenuto ranije, metastatski karcinomi iz drugih primarnih tumora u tijelu često se mogu naći u plućima. Tumori s bilo kojeg mjesta u tijelu mogu se proširiti do pluća ili kroz krvotok, kroz limfni sustav, ili direktno iz obližnjih organa. Metastatski tumori se najčešće javljaju u obliku više okruglastih tumora uglavnom smještenih u perifernim dijelovima plućnih krila.
Simptomi (znakovi bolesti) raka pluća su različiti i ovise o tome gdje je tumor smješten i do kuda se proširio. Upozoravajući znakovi raka pluća nisu uvijek prisutni i nije ih lako identificirati. Osobe s rakom pluća mogu imati sljedeće vrste simptoma:
Nema simptoma: U do 25% ljudi koji su dobili rak pluća, rak se otkrije slučajno na rutinskoj RTG snimci pluća ili CT. Takvi bolesnici s malim karcinomom često ne navode nikakve simptome ni znakove bolesti.
Simptomi koji se odnose na rak pluća: rast raka pluća i invazija plućnog i okolnog tkiva može ometati disanje, što dovodi do simptoma kao što su kašalj, otežano disanje, bol u prsima, iskašljavanje krvi (hemoptysis). Ako je rak zahvatio živac, na primjer, može uzrokovati bol u ramenu koja se širu niz ruku (tzv. Pancostov sindrom) ili dovodi do paralize glasnice i do promuklosti. Invazija jednjaka može dovesti do poteškoća pri gutanju (disfagija). Ako su veliki dišni putovi opstruirani, može doći do kolapsa dijela pluća i posljedične infekcije (apscesi, upala pluća) u opstruiranom području.
Simptomi koji se odnose na metastaziranje: Rak pluća koji se proširio na kosti može proizvesti jaku bol na mjestima koja su zahvaćena tumorom. Rak koji se proširio na mozak može prouzročiti niz neuroloških simptoma koji mogu uključivati smetnje vida, glavobolje, epileptičke napadaje, ili simptome moždanog udara, kao što su slabost i gubitak osjeta u pojedinim dijelovima tijela.
Paraneoplastički simptomi: rak pluća često je popraćen simptomima koje uzrokuju hormonima slične tvari koje proizvode tumorske stanice. Paraneoplastički sindrom najčešće se vidi kod SCLC, ali i kod drugih oblika raka pluća. Najčešći paraneoplastički sindrom povezan s SCLC je proizvodnja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do pretjerane sekrecije kortizola iz nadbubrežnih žlijezda (Cushingov sindrom). Najčešći paraneoplastički sindrom viđen kod NSCLC je proizvodnja tvari slične paratiroidnom hormonu što rezultira povišenom razinom kalcija u krvi.
Nespecifični simptomi: Nespecifični simptomi koji se mogu naći kod svih oblika raka javljaju se i kod bolesnika s rakom pluća, a uključuju gubitak težine, slabost i umor. Psihološki simptomi kao što su depresija i promjene raspoloženja također su uobičajeni.
Obvezno treba konzultirati liječnika kada se razviju simptomi povezani s rakom pluća, osobito, ako se javi
Nažalost, bolesnici s rakom pluća najčešće se javljaju obiteljskom liječniku ili pulmologu već u uznapredovaloj fazi bolesti. Dijagnoza počinje anamnezom i fizikalnim pregledom, potom slijedi dolje navedeni niz pretraga na temelju kojih se odlučuje modalitet liječenja.
Dijagnoza se postavlja na temelju: patohistološke (optimalno i više se preferira) ili citološke potvrde bolesti uz radiološki nalaz stadija (proširenosti) bolesti.
Patohistološko utvrđivanje bolesti
Invazivnom dijagnostičkom obradom kao što je bronhoskopija ili transtorakalna biopsija pod kontrolom CT-a ili UZ-a, dobivmao patohistološku verifikaciju bolesti.
Citološko utvrđivanje bolesti
Alternativno, postavlja se citološka dijagnoza, najčešće analizom iskašljaja, bronhoskopijom (obrisak četkicom , ispirak i otisak, bronhoalveolarna lavaža, ), transtorakalnom punkcijom.
Dijagnostički postupci za postavljanje dijagnoze:
Dijagnostički postupci za procjenu proširenosti bolesti:
Dijagnostički postupci za procjenu funkcije respiracijskog sustava i mogućnosti resekcije pluća:
Krvni testovi: Iako rutinski krvni testovi sami ne mogu dijagnosticirati rak pluća, oni mogu otkriti biokemijske ili metaboličke abnormalnosti u tijelu koji prate rak. Na primjer, povišena razina kalcija ili enzima alkalne fosfataze može pratiti karcinom koji je metastazirao u kosti. Isto tako, povišene razine određenih enzima normalno prisutnih unutar jetrenih stanica, uključujući i aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT), signaliziraju oštećenje jetre pa mogu ukazivati na metastaze u jetri. Trenutno je u području raka pluća predmet istraživanja razvoj krvnog testa koji bi pomogao u dijagnostici raka pluća. Prema preliminarnim podacima identificirani su specifični proteini, ili biomarkeri, koji se nalaze u krvi i mogu biti znak da je rak pluća prisutan kod osoba sa sumnjivim nalazom na RTG-u pluća ili nalazu drugih slikovnih metoda pregleda pluća.
Rendgenska snimka (RTG) pluća je najčešći prvi dijagnostički korak kada su prisutni simptomi raka pluća. Snimaju se dvije snimke: sprijeda- straga i jedna snimka iz profila. Kod RTG snimke pluća pacijent dobije vrlo malu dozu zračenja. RTG snimka može otkriti sumnjivo područja u pluća, ali ne može utvrditi je li to područja maligne prirode. Konkretno, kalcificirani čvorovi u plućima ili benigni tumori koji se nazivaju hamartomi mogu se vidjeti na RTG snimci i oponašaju rak.
CT-om (kompjuterizirana tomografija) se mogu skenirati prsni koš, trbuhi / ili mozak i tako ispitati stanje u tim organima i dobiti dovoljno informacija o opsegu ili lokalizaciji tumora. CT je također postupak koji uključuje ionizirajuće zračenje, ali koji uz pomoć računala kombinira više slika i tako generira presjek ljudskog tijela. Uređaj u obliku prstena kruži oko tijela i pod različitim kutovima bilježi snimke tijela koje služe za generiranje presjeka tijela. Jedna od prednosti CT je da je osjetljiviji od standardnih RTG snimaka pluća u otkrivanju kvržica u plućima, to jest, pokazat će više i preciznije. Ponekad se tijekom snimanja daje intravenozno kontrastno sredstvo radi preciznijeg prikaza smještaja i strukture organa. CT izlaže bolesnika većem zračenju nego RTG snimka pluća. Najčešća nuspojava je reakcija na intravenozno kontrastno sredstvo. Obično se javljaju svrab i osip koji obično nestaju brzo. Teške anafilaktičke reakcije (po život opasne alergijske reakcije s otežanim disanjem) na kontrast su rijetke. CT abdomena ili trbuha može identificirati metastatski rak u jetri ili nadbubrežnom žlijezdama, a CT glave otkriva prisutnost i opseg metastaza u mozgu.
Magnetska rezonancija (MR) može biti prikladna kada želimo krajnje precizno lokalizirati tumor. MR tehnika koristi magnetizam, radio valove i računalo za proizvodnju slike tjelesnih struktura. Kao i kod CT skeniranja, pacijent je smješten na pokretni krevet koji je umetnut u MR skener. Nema poznatih nuspojava MR skeniranja i nema izloženosti zračenju. Snimke nastale MR su prilično detaljne i mogu otkriti male promjene strukture unutar tijela. Osobe sa srčanim pacemakerom, metalnim implantatima, umjetnom srčanim zaliscima i ostalim kirurški ugrađenim metalnim strukturama ne mogu biti skenirane s MR zbog rizika da magnet pokrene metalne dijelove tih struktura i oštetiti tkiva.
Pozitronska emisijska tomografija (PET) je specijalna slikovna („imaging“) tehnika koja koristi kratkoživuće radioaktivne tvari za proizvodnju trodimenzionalne slike u boji tih tvari u tkivima u tijelu. Dok CT i MR daju informaciju o anatomiji struktura i tkiva, PET skenira metaboličku aktivnosti i funkciju tkiva. PET može utvrditi da li tumorsko tkivo aktivno raste i može pomoći u određivanju vrste stanica unutar određenog tumora. Kod PET skeniranja, pacijent dobiva kratkoživući radioaktivni farmak od kojeg pacijent dobiva zračenja otprilike koliko i dvije obične RTG snimke prsnog koša. Radioaktivna tvar se akumulira u određenim tkivima više nego u drugima, ovisno o vrsti tvari koja se ubrizgava. Iz dotičnog tkiva se ispušta čestica poznata kao pozitron. Kad pozitron susretne elektron unutar tijela dolazi do reakcije i proizvodnje gama zrake. Skener evidentira te gama zrake na području gdje je radioaktivna supstanca nakupljena. Na primjer, kombinacija glukoze (zajednički izvor energije u tijelu) s radioaktivnom tvari dovest će do pojačanog nakupljanja tog kompleksa na mjestima gdje se ona najbrže troši. A takvo mjesto je i tumor. PET skeniranje može biti integrirano s CT skeniranjem u tehnici poznatoj kao PET-CT skeniranje. Integrirani PET-CT je pokazao veću točnost nego PET sken sâm.
Sken kostiju ili scintigrafija kostiju koristi se za stvaranje slike kostiju na zaslonu računala ili na filmu. Koristi se kako bi se utvrdilo je li rak pluća metastazirao na kosti. Kod skeniranja kostiju ili scintigrafije kostiju, mala količinu radioaktivnog materijala se ubrizgava u krvotok i nakuplja u kostima, posebno u abnormalnim područjima kao što su područja metastaza tumora. Radioaktivni materijal se detektira skenerom i slika kosti se snima na poseban film za trajnu pohranu.
Citologija sputuma ili iskašljaja: Dijagnoza raka pluća uvijek zahtijeva potvrdu malignih stanica od strane patologa, čak i kada su simptomi i sve pretrage jasno ukazale da se radi o raku pluća. Najjednostavniji način da se utvrdi dijagnoza je ispitivanje sputuma pod mikroskopom. Ako je tumor smješten centralno i nalazi se u dišnim putovima, ovaj postupak, poznat kao citološki pregled iskašljaja, može omogućiti vizualizaciju tumorskih stanica za dijagnozu. To je jeftin postupak bez rizika, ali je njegova vrijednost ograničena budući da tumorske stanice ne moraju uvijek biti prisutne u sputuma, čak i ako je rak prisutan. Također, ne-tumorske stanice povremeno mogu proći promjene u reakciji na upale ili ozljede zbog čega ponekad izgledaju kao stanice raka.
Bronhoskopija: Ispitivanje dišnih putova bronhoskopom (vizualizacija dišnih putova kroz tanku optičku sondu koja se umeće kroz nos ili usta) može otkriti područje tumora te se može uzeti uzorak za dijagnozu od strane patologa ( patohistološka analiza bioptata). Tumor u središnjem području pluća ili koji proizlazi iz većih dišnih putova je dostupan uzorkovanju ovom tehnikom. Bronhoskopija se može obavljati pomoću krutog ili fleksibilnog bronhoskopa i može se obavljati ambulantno. Postupak može biti neugodan, a to zahtijeva sedaciju ili anesteziju pa se bronhoskopija tada provodi u operacijskoj sali. Iako je bronhoskopija relativno sigurna, mora ju obavljati specijalist za plućne bolesti (pulmolog ili kirurg). Kada se tumor vizualizira i adekvatno odabere, najčešće se postavi ispravna dijagnoza raka pluća. Neki pacijenti mogu iskašljavati tamno-smeđu krv kroz jedan do dva dana nakon zahvata. Ozbiljnija, ali rijetka komplikacija uključuje veću količinu krvarenja, smanjenu razina kisika u krvi, te aritmije srca, kao i komplikacija od sedativa i anestezije.
Iglena biopsija: Aspiracija sadržaja tankom iglom (FNA) kroz kožu, najčešće se izvodi pod kontrolom rendgena. Može biti korisna kod uzimanja uzorka tumorskih stanice za dijagnozu, osobito kod periferno smještenih tumora u plućima koji nisu dostupni bronhoskopu. Mala količina anestetika daje se prije uboda tankom iglom kroz prsni koš u abnormalno područje u plućima. Stanice se usisaju u špricu te potom ispituje pod mikroskopom. Ovaj postupak je obično točan kada je zahvaćeno područje adekvatno odabrano. Ovaj postupak prati mali rizik od ulaska zraka u pluća i razvoja pneumotoraksa ( 3 do 5%).
Torakocenteza: Ponekad rak pluća zahvaća i tanku ovojnicu oko pluća (pleuru) i dovodi do nakupljanja tekućine u prostoru između pluća i grudnog koša što se zove pleuralni izljev. Uzimanje uzorka ove tekućine s tankom iglom (torakocenteza) može otkriti stanice karcinoma i uspostaviti dijagnozu. Kao i kod iglene aspiracijske biopsije, postoji malen rizik od pneumotoraksa.
Kirurški zahvati: Ako nijedna od spomenutih metoda nije dovela do dijagnoze, do tumorskog tkiva mora se doći kirurškom biopsijom. To može uključivati medijastinoskopiju (ispitivanje prsnog koša između pluća, sredoprsja, kroz kirurški umetnuti sondu za biopsiju tumorske mase ili limfnih čvorova koji mogu sadržavati metastaze) ili torakotomije (kirurško otvaranje prsnog koša radi uklanjanja ili biopsije tumora). Torakotomijom se rijetko može u cijelosti ukloniti rak pluća, a oba postupka i medijastinoskopija i torakotomija nose rizik velikih kirurških zahvata (komplikacije kao što su krvarenje, infekcija i rizici povezani s anestezijom i lijekovima). Ovi postupci se izvode u operacijskoj sali, a pacijent mora biti hospitaliziran.
Stadij raka označava u kojoj mjeri se rak proširio u tijelu. Navedeno uključuje procjenu veličine raka i prodora u okolno tkivo, kao i prisutnosti ili odsutnosti metastaza u limfne čvorove ili druge organe. Proširenost bolesti ( engl. staging) je važno za određivanje modaliteta liječenja raka pluća. Viši stadij bolesti ukazuje na rašireniju bolest i ima lošiju prognozu.
Da bi se odredio točan stadij bolesti koriste se i kombiniraju različite dijagnostičke metode koji uključuju gore navedene pretrage: laboratorijske nalaze krvi, RTG, CT, scintigrafiju kostiju, MR i PET-CT. Nenormalni krvni testovi mogu ukazati gdje možda postoje metastaze, a radiološke metode to dokumentiraju.
NSCLC dijeli se u 4 stadija, od I do IV:
SCLCse dijeli u 2 stadija:
Liječenje raka pluća ovisi o performans statusu (ECOG PS), proširenosti bolesti (stadij), histološkom tipu i podtipu (koja je vrsta tkiva ili stanica) te molekularnom profilu tumora. U današnje vrijeme postoji više načina liječenja:
Kirurško liječenje je terapija izbora stadija I i II kod nesitnostaničnog karcinoma pluća. Danas govorimo o lobektomiji koja ima prednost nad pulmektomijom kao poštedniji zahvat za očuvanje plućnog parenhima. Također, obavezno se radi adekvatna resekcija limfnih čvorova medijastinuma i hilusa radi definitivne potvrde proširenosti bolesti te odluke o adjuvatnom liječenju. Ukoliko pacijent ne prođe anesteziološki pregled za kirurški zahvat, a stadija je I i II, indicira se radiokirurško liječenje (stereotaksijska ablativna radioterapija SABR ili konvencionalna radioterapija). Naime, opća operativna smrtnost je malena, kod bolesnika s lobektomijom svega 2%, a kod bolesnika s pulmektomijom između 5 do 7%. Najčešće kirurške komplikacije koje mogu uzrokovati smrtni ishod su pneumonija, respiracijska insuficijencija, krvarenja, bronhopleuralna fistula, plućna embolija, infarkt miokarda, empijem te maligne aritmije.
Kemoterapija kao izbor liječenja nesitnostaničnog raka pluća danas nije uvijek prvi izbor liječenja, što ovisi o stadiju bolesti i molekularnom profilu. Uz svoje osnovno djelovanje uništavanja tumora, nažalost neizbježno oštećuje i zdravo tkivo, ponajviše tkiva koja se ubrzano obnavljaju (zametni epitel, koštana srž, folikuli dlaka, crijevna sluznica, limfno tkivo). Neosjetljivost tumora na citostatike na žalost je učestala pojava, uslijed porasta nove tumorske mase iz rezistentnih stanica ili razvojem otpornosti malignih stanica na određeni kemoterapeutik. Ako se radi o proširenom nesitnostaničnom raku pluća s negativnim prediktivnim onkomarkerima (EGFR, ALK, ROS1, PD-L1) i proširenom sitnostaničnom raku pluća, u prvoj liniji liječenja kombinira se dvojna kemoterapija bazirana na platini čime se povećava učinkovitost terapije. Terapija se primjenjuje u ciklusima (intervalima), obično svakih 21 dan ili svaka 3 tjedna, međutim tijek i trajanje liječenja je individualno prilagođeno i varijabilno.
Učinak terapije procjenjuje se stupnjem regresije tumorske mase:
U cilju olakšavanja podnošljivosti i smanjivanja toksičnih učinaka kemoterapije, uz aplikaciju citostatika primjenjuje se suportivna i simptomatska terapija, kao što su kortikosteroidi, antiemetici i obilna hidracija. Ukoliko dođe do progresije bolesti, kod nesitnostaničnog raka pluća u drugoj liniji liječenja prima se imunoterapija (atezolizumab ili nivolumab).
Radioterapija kao jedan od modaliteta liječenja u onkologiji u rapidnom je razvoju posljednjih nekoliko godina te više nije palijativni izbor liječenja. Rak pluća nije u potpunosti ni radiosenzibilan (osjetljiv na zračenje) ni radiorezistentan (otporan na zračenje). Nesitnostanični rak pluća slabo je radiosenzibilan, dok je sitnostanični izrazito osjetljiv. Međutim, postoje razlike u osjetljivosti na radioterapiju, nije uvijek jednaka jer je ovisna o zrelosti stanica u pojedinom histološkom tipu. Također, tumori nisu uvijek građeni od iste vrste stanica, već su prisutne nehomogenosti i specifičnosti tkiva koje uvjetuju i različitu osjetljivost na zračenje [2, 11]. Danas postoje radioprotektivne zaštite zdravog tkiva , kao i različite tehnike povećanja osjetljivosti tumora na zračenje (radiosenzibilizatori). Komplikacije radioterapije kao što su sindrom postiradijacijskog pneumonitisa i fibroze proporcionalan je dozi i obuhvatu plućnog parenhima. Predoperativno se zračenje rijetko primjenjuje osim kod Pancoastovog sindroma.
Radiokirurško liječenje (SBRT, gammaknife) danas se primjenjuje kod oligometastaza (tri do pet ukupan broj metastaza) različitih organskih sustava. Palijativno zračenje primjenjuje se kod koštanih metastaza i multiplih metastaza mozga.
Radioterapija ne nose rizik velikih operacija, ali može imati neugodne nuspojave, uključujući i umor i nedostatak energije. Smanjen broj bijelih krvnih stanica što dovodi do povećanja osjetljivosti zračene osobe na infekcije, nizak broj krvnih pločica što dovodi do smanjenja sposobnosti zgrušavanja krvi i rezultira povećanom sklonosti krvarenju te smanjenje crvenih krvnih stanica što dovodi do razvoja anemije relativno često se vide kao nuspojava zračenja. Ako su probavni organi izloženi zračenju, pacijent može imati mučninu, povraćanje i proljev. Radioterapija može iritirati kožu u području koje se tretira, ali ta se iritacija povlači brzo nakon svršetka zračenja.
Personalizirana medicine, ciljano liječenje i imunoterapija
Kod postavljanja dijagnoze nesitnostaničnog raka pluća radi se i molekularni profil koji je dio personaliziranog liječenja. U posljednje desetljeće došlo je do otkrića niza genskih alteracija u tumorskim stanicama s razvojem tzv. ciljane (targetirane) terapije te je na taj način započela nova era onkološkog liječenja u vidu prilagođavanja terapije prema osobinama tumora.
U današnje vrijeme u Hrvatskoj za nesitnostanični rak pluća govorimo o tri genske alteracije (rade se rutinski) za koje imamo odobreno liječenje za prvu i drugu liniju liječenja:
– EGFR (receptor epidermalnog čimbenika rasta)
Lijekovi : afatinib, erlotinib, osimertinib
– ALK (kinaza anaplastičnog limfoma)
Lijekovi : alektinib, lorlatinib, brigatinib
– ROS1
Lijekovi: krizotinib, entrektinib
Rutinski se također određuje PD-L1 mutacija koja je biomarker kod imunoterapije.
Liječenje raka pluća posljednjih 15-ak godina obuhvaća multidisciplinarni pristup s obzirom na kompleksnost bolesti, napredak medicinskih saznanja u vidu razvoja personalizirane medicine i mogućnosti sveobuhvatnog genskog profiliranja te brojnih terapijskih mogućnosti. Unazad nekoliko godina imunoterapija je postala „standard of care“ u onkologiji različitih sijela.
Karcinogeneza pluća je dugotrajan proces akumulacije genetskih oštećenja. Prilikom razvoja raka pluća pojavljuju se molekularne promjene koje posljedično izazivaju deregulaciju signalnog puta ključnog za rast stanice i programiranu staničnu smrt. Tako ako znamo za određeni tip tumora koji su geni promijenjeni, možemo primijeniti lijek koji ciljano blokira posljedice genskih promjena kao što su izmijenjeni signalni putove, što dovodi do veće stope izliječenja uz manju mogućnost razvoja ozbiljnih nuspojava. Iako se povijesno smatralo da rak pluća spada u neimunosne bolesti, svjedoci smo brojnih istraživanja koja pokazuju da u nedostatku učinkovitog imunosnog sustava dolazi do proliferacije tumora. Povećanim spoznajama o ulozi imunosnog sustava u razvoju tumora i njegovoj progresiji posljednjih nekoliko godina, dolazi do razvoja imunoterapije čiji je cilj upravo ojačati slab imunosni odgovor pacijenta ili primjena jednog od oblika pasivne imunosti korištenjem tumor-specifičnih protutijela. Blokiranje inhibitornih molekula stanica T pokazala se kao jedna od najuspješnijih metoda za uspješnu amplifikaciju imunosnog odgovora bolesnika.
Tumori uspijevaju izbjeći nadzor imunosnog sustava te na taj način postižu svoj rast i metastaziranje. Inhibitori imunološke kontrolne točke (ICI), uključujući inhibitore programirane stanične smrti 1 (PD-1), programirani smrtni ligand 1 (PD-L1) i citotoksični T-limfociti povezani protein 4, lijekovi su koji blokiraju proteine imunološke kontrolne točke i time olakšavaju citotoksično prepoznavanje T stanica raka.
U Hrvatskoj među ICI-om imamo nivolumab i pembrolizumab; monoklonska protutijela protiv programirane smrti stanica 1 (PD-1); atezolizumab i durvalumab, usmjereni na programirani ligand-1 receptora smrti stanica (PD-L1). Prema HZZO-u, u prvoj liniji liječenja uznapredovalog NSCLC-a s ekspresijom PD-L1 > 50% kandidati su za pembrolizumab, a s ekspresijom PD-L1 < 50% kandidati su za kombinacijsko liječenje kemoterapijom baziranoj na platini i pembrolizumabom. Također u drugoj liniji liječenja, bolesnici koji su progredirali na prvu liniju liječenja u kojoj su primali samo kemoterapiju ili radioterapiju, kandidati su za atezolizumab ili nivolumab (ovisno o podtipu NSCLC). Planirano trajanje liječenja (trenutačno u relevantnim centrima u svijetu, tako i kod nas) je dvije godine. Imunoterapija durvalumabom primjenjuje se u III. stadiju nesitnostaničnog raka pluća s izražajem PD-L1 > 1% nakon provedene konkomitantne kemoradioterapije.
Uvođenje imunoloških inhibitora kontrolnih točaka koji ciljaju signalni put programiranog proteina stanične smrti 1 (PD-1) u liječenju bolesnika s NSCLC-om imalo je značajan učinak na preživljavanje pacijenta. Pokazalo se da su atezolizumab, nivolumab i pembrolizumab superiorniji od kemoterapije u bolesnika s rekurentnim NSCLC-om. U posljednjih pet godina, navedeni inhibitori kontrolnih točaka pokazali su se kao iznimno učinkoviti lijekovi i postali su standardni izbor liječenja kod raka pluća, u prvoj i drugoj liniji liječenja.
Recetno u Republici Hrvatskoj uvedena je imunoterapija atezolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom za liječenje proširenog SCLC.
Palijativna skrb je dio onkološkog liječenja u svijetu svih vrsta malignih bolesti, pa tako i raka pluća, ali u Hrvatskoj je još u razviju i treba ju unaprijediti.
Prognoza raka pluća ukazuje na šansu za izlječenje od raka pluća ili produljenje života (preživljenje), a ovisi o lokalizaciji raka, veličini raka, prisutnosti simptoma, vrsti raka pluća, te ukupnom zdravstvenom statusu bolesnika.
SCLC je najagresivniji od svih tipova raka pluća, s medijanom preživljenja samo dva do četiri mjeseca nakon dijagnoze u slučaju da se ne liječi. (To znači da za dva do četiri mjeseca, polovica svih pacijenata umre.) Međutim, SCLC je istovremeno vrsta raka pluća najviše osjetljiva na zračenje i kemoterapiju. Budući da se SCLC brzo širi i obično je metastazirao u vrijeme postavljanja dijagnoze, metode kao što su kirurško odstranjivanje ili lokalizirana radioterapija su malo učinkovite u liječenju ove vrste raka pluća. Kad se primjenjuje kemoterapija sama ili u kombinaciji s drugim metodama, vrijeme preživljenja može se produžiti od četiri do pet puta. Međutim, od svih bolesnika s SCLC, samo 5-10 % preživi pet godina nakon dijagnoze. Većina onih koji su preživjeli imali su lokaliziranu bolest SCLC.
Kod raka pluća ne-malih stanica (NSCLC), najvažniji je prognostički čimbenik stadij bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze. Rezultati standardnog liječenja općenito su loši kod svih stadija bolesti pa i kod onih tumora koji se mogu kirurški ukloniti u cijelosti. U početnom stadiju raka kada se tumorski proces može kirurški ukloniti u cijelosti, petogodišnje preživljenje je 75%. Radioterapija može biti kurativna kod malog broja bolesnika s NSCLC i kod većine bolesnika dovodi do olakšanje simptoma. U naprednijim stadijima bolesti, kemoterapija daje skromne rezultate i stopa ukupnog preživljenja je jako mala.
Cjelokupno gledajući, prognoza raka pluća je puno lošija u usporedbi s nekim drugim sijelima raka. Stope preživljavanja od raka pluća su uglavnom niže od onih za većinu vrsta raka, s ukupnim petogodišnjim preživljenjem od oko 16% u odnosu na 65% za rak debelog crijeva, 89% za rak dojke, a više od 99% za rak prostate.
Međutim unazad nekoliko godina publicirani su rezultati važnih istraživanja o probiru raka pluća niskodoznim CT (engl. low dose computed tomography – LDCT) uređajima. U 2011.g. objavljena je najveća i najznačajnija studija iz Sjedinjenih Američkih država naziva NLST (engl. National Lung Screening Trial), potom također, recetno publicirani rezultati velike Europske NELSON studije također su ustvrdili svrsihodnost provođenja probira i ranog otkrivanja raka pluća u rizičnoj populaciji.
Obzirom na već navedenu visoku incidenciju i mortalitet raka pluća u Hrvatskoj, zajedno s velikom prevalencijom pušenja, stvoren je Nacionalni program za probir (NPP) i rano otkrivanje raka pluća koji se provodi od 2020. Naime, to je prvi nacionalni program probira raka pluća u Europi koji pokriva visoko rizične populacije, potpuno je integriran u postojeći zdravstveni sustav i u cijelosti ga pokriva Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje.
Ciljna skupina su osobe starosti između 50 –75 godina, koje su aktivni ili bivši pušači odnosno su prestali pušiti unutar 15 godina te su pušili minimalno 30 godina. Najveća razlika u usporedbi s drugim programima probira (screening) provedenim u obliku ispitivanja je u tome što u našem probiru obiteljski liječnik ima glavnu ulogu u potrazi za osobama visokog rizika, a bez slanja pozivnih pisama.
Za potrebe NPP raka pluća razvijen je poseban računalni program implementiran u postojeću nacionalnu informatičku zdravstvenu platformu (CEZIH). Aplikacija informatičkog programa za praćenje, na razini ordinacije liječnika omogućuje provjeru uključnih i isključnih kriterija, mogućnost izravnog naručivanja na termine i mjesto provedbe kompjutorizirane tomografije pluća niske doze (LDCT), kao i protok informacija između zdravstvenih djelatnika različitih razina (radiologa, pulmologa, obiteljskih liječnika), ali je važno napomenti bez korištenja uputnica i nalaza u papirnatom obliku. Tako uređena informatička podloga programa jamči sigurno i zaštićeno spremanje podataka, cjeloviti pristup rješavanju kliničkih pitanja, a osim toga može se smatrati nacionalnim registrom sudionika u probiru raka pluća.
Cilj je hrvatskog programa uspostaviti ambulante (centre) za pulmološke module u cijeloj zemlji koje će ponuditi brzo i sveobuhvatno zbrinjavanje sumnji na karcinom pluća. Svrha nacionalnog preventivnog programa je dijagnosticirati rak pluća u početnim fazama, što bi povećalo uspješnost liječenja i mogućnosti ciljanog liječenja, povećalo stopu preživljenja i smanjilo ukupnu smrtnost (mortalitet) od ovog oblika raka.
Više o NPP za probir i rano otkrivanje raka pluća možete pročitati na ovom linku.
Prestanak pušenja i prestanak izlaganju duhanskom dimu je najvažnija mjera koja može spriječiti rak pluća. Mnogi proizvodi, kao što su nikotinske gume za žvakanje, nikotinski sprejevi ili nikotinski inhalatori, mogu biti od pomoći onima koji pokušavaju prestati pušiti. Minimiziranje izloženosti pasivnom pušenju je također učinkovita preventivna mjera. Uporabom kućnog testa za detekciju radona može se registrirati povećana razina radona u kući. Metode koje omogućuju rano otkrivanje raka, kao što su spiralni niskodozni CT, također mogu biti od koristi kod otkrivanja malih karcinoma koji se mogu liječiti kirurški resekcijom i tako spriječiti razvoj neizlječivog metastatskog raka.
AUTORI I RECENZETI
doc. dr. sc. Kristina Krpina dr. med., spec. pulmolog, Klinika za plućne bolesti Jordanovac, KBC Zagreb, prim. Tatjana Nemeth Blažić, dr. med., spec. epidemiologije, Hrvatski zavod za javno zdravstvo